ЗАСЕДАНИЕ № 490,

 СОСТОИТСЯ  В ЧЕТВЕРГ  26 СЕНТЯБРЯ  2002 г. в 17.00  

В КОНФЕРЕНЦ- ЗАЛЕ РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА  им.Н.Н.БЛОХИНА

Доклад	Соколова  И.Н.      (Лаборатория патологической анатомии опухолей РОНЦ  им.Н.Н.Блохина)
ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ И ДИАГНОСТИКИ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОЧЕЧНОЙ ПАРЕНХИМЫ

Достижения иммуногистохимии, электронной микроскопии, генетики  позволили существенно уточнить представления об эпителиальных опухолях почек, и следовательно, усовершенствовать их классификацию. Целью доклада является ознакомление отечественных морфологов с Международной  классификацией опухолей почек (1998), а также обсуждение спорных положений, которые определились за время работы с этим документом.  

Одним из наиболее важных факторов, влияющих на прогноз заболевания (после стадии процесса) является  степень злокачественности (степень клеточной градации).  По характеру клеток и прежде всего – степени  анаплазии ядер – различают три степени градации, которые коррелируют с  клиническим течением большинства  форм почечно-клеточного  рака. Ядра опухолевых клеток  сравниваются при этом с ядрами клеток близлежащих  нормальных почечных канальцев.   К первой степени анаплазии относятся  опухоли с мономорфными  маленькими ядрами с распыленным  хроматином без ядрышек; к третьей – опухоли со значительным количеством  клеток с полиморфными большими ядрами и крупными ядрышками.  Вторая степень является промежуточной.

В Классификации указаны следующие опухоли: доброкачественные – папиллярная  (тубуло- папиллярная) аденома, онкоцитома, метанефрогенная аденома  - и злокачественные – почечноклеточный рак (светлоклеточный, гранулярноклеточный, хромофобный, веретеноклеточный),  почечноклеточный рак, ассоциированный с кистой (возникший в кисте и кистозный), папиллярный почечноклеточный рак и рак из собирательных трубочек. Каждая из нозологических единиц отличается  особенностями морфологии. Медуллярный рак отнесен к опухолям почечной лоханки.

Доброкачественные опухоли. Сложность дифференциальной морфологической диагностики между доброкачественными и злокачественными новообразованиями наиболее демонстративна при выборе между онкоцитомой  и хромофобным  раком. У этих опухолей много общего в гистологических,  ультраструктурных и цитогенетических данных; их характеризует  сравнительно благоприятное  течение болезни. Обе опухоли  имеют участки онкоцитарного строения и хромофобного рака на фоне онкоцитарных изменений канальцев.  Тем не менее,  при хромофобном раке  встречаются высокозлокачественные формы, а онкоцитома  является доброкачественной опухолью.  Все описанные в литературе  случаи  так называемой  «злокачественной онкоцитомы»  на самом деле соответствуют хромофобному или гранулярноклеточному раку. Решающим в диагнозе нередко может быть отсутствие в клетках онкоцитомы обилия микровезикул.  При метанефрогенной  аденоме – опухоли из канальцев типа эмбриональных и, часто, миксоидной стромы – возможно озлокачествление  по типу  либо нефробластомы, либо почечноклеточного рака.

Светлоклеточный рак (РИС.1) наиболее часто  (до 80%) встречается среди  почечноклеточных опухолей. Впервые описан Grawitz (1883).  Опухоль имеет вид сливающихся узлов, пестрого вида, с кистообразованием,  кровоизлияниями,  некрозами.  Могут наблюдаться  опухолевые эмболы в почечных сосудах, нижней полой вене. Микроскопически опухоль представлена солидными, альвеолярными, тубулярными, папиллярными, трабекулярными и кистозными структурами. Эти структуры состоят из светлых и эозинофильных клеток с широкой цитоплазмой, разделенных нежной сосудистой сетью.  В клетках опухоли  могут наблюдаться пигментные  включения типа липофусцина, нейромеланина. Ультраструктура  светлоклеточного рака  характеризуется  наличием  гликогена, липидов, щеточной  каемки и интердигитациями клеточной мембраны. Клетки опухоли  экспрессируют  цитокератины и виментин. Предполагается  происхождение этого рака из клеток  проксимальных канальцев. В 3-5% случаев  отмечается саркоматозная  трансформация.  Опухоль может быть двусторонней, чаще встречается в молодом возрасте.

Гранулярноклеточный рак – опухоль из эозинофильных и/или гранулярных  клеток, имеющих в остальном все признаки светлоклеточного рака, в том числе иммуногистохимические и цитогенетические характеристики. Поскольку эозинофильные варианты описаны при всех типах почечноклеточного рака,  гранулярноклеточный рак (выделенный как отдельный тип опухоли),  следует  рассматривать лишь как вариант светлоклеточного рака.

   

  Рис. 1-3: Злокачественные эпителиальные опухоли почечной паренхимы. (Пояснения  в тексте).

Папиллярный (хромофильный) рак  (РИС.2). Опухоль обычно возникает в одном из полюсов почки, имеет характерный «сальный» центр, может распространяться на лоханку, мозговое вещество.  Опухоль может быть ограничена  тонкой капсулой;  она состоит из эозинофильных, базофильных и светлых клеток,  образует, наряду с сосочками, тубулярные, солидные и трабекулярные структуры. В сосочках частой деталью являются  ксантомные клетки, сидерофаги, характерны очаги кровоизлияний, некроза, кисты. Отдельные опухоли  могут выглядеть как сосочковые  цистаденокарциномы. Микроскопический диагноз устанавливается в тех случаях, когда число истинных сосочков достигает 50-75%  всей опухоли. Большая часть опухолей имеет II степень злокачественности  и относительно благоприятный прогноз.

Хромофобный рак (РИС. 3)  - относительно новая нозологическая единица; впервые описана в 1985г. Опухоль

обычно хорошо отграничена от  почки,  имеет солидный вид,  бежевую  или светло-коричневую окраску. Микроскопически преобладают поля светлых,  объемных, хорошо очерченных клеток  с неправильным контуром  одного- двух ядер.  Чаще встречаются два типа клеток: светлые и эозинофильные.  В клетках  имеется  большое количество  микровезикул, диффузно окрашивающихся  при постановке реакции Хейла. 

Веретеноклеточный (саркоматозный, полиморфно-клеточный) рак.  Опухоль характеризуется  агрессивностью течения полиморфизмом клеток и саркоматозным строением с выраженными некрозами.  Опухолевые клетки экспрессируют низкомолекулярные цитокератины,  ЕМА,  ниментин.  В случаях саркоматозной трансформации лишь достаточно большое количество  взятых на исследование  фрагментов опухоли  позволяет  уточнить данный тип.  Применение цитогенетических маркеров  позволяет  установить диагноз  и на ограниченном материале.  Электронно-микроскопический метод не всегда  дает положительные результаты.  В плане дифференциальной диагностики  необходимо исключать лейомиосаркому,  ангиомиолипому (особенно ее эпителиоидный вариант). В сложных случаях полезно исследование  специфических маркеров  (НМВ-45).

Почечно-клеточный  рак, ассоциированный с кистой.  Классификация ВОЗ различает  два типа  таких опухолей: рак, возникший в кисте и рак с преобладанием  кистозных полостей. Элементы опухоли (характерные светлые клетки, папиллярные, солидные и др. структуры)  определяются в стенке  кистозных полостей. Новообразования  возможно расценить как разновидности светлоклеточного рака. Прогноз сравнительно благоприятный.

Рак из собирательных трубочек /протоков Беллини/  – быстро прогрессирующая опухоль  П-Ш степени клеточной градации. Опухоль не имеет четких границ и распространяется в области мозгового вещества и сосочков. Для нее характерен  светло-серый цвет и массивные очаги некроза.  В опухоли выявляются  тубулярные,  тубуло-папиллярные, трабекулярные и папиллярные структуры, иногда  имитирующие  собирательные трубочки.

  Клетки опухоли  часто не имеют четкой границы, полиморфны,  содержат эозинофильную цитоплазму.  Нередки случаи  саркоматозной трансформации, инвазии сосудов.

Рак из собирательных трубочек имеет много общих черт с так называемым  медуллярным раком, отнесенным в классификации ВОЗ /МКБ/  к очень злокачественным  опухолям  почечной лоханки. Спектр низкодифференцированного рака из собирательных трубочек  совпадает с гистологической картиной  медуллярного рака лоханок.  Классификация ВОЗ  определяет  рак из собирательных трубочек только в виде  высокодифференцированной формы… Нечеткость в описательной характеристике рака из собирательных трубочек позволяет  считать его  наиболее неопределенной  нозологической  единицей из указанных в классификации. Не исключена  возможность ее дополнения  новыми морфологическими формами.

Таким образом, практика применения Классификации ВОЗ свидетельствует о целесообразности  внесения в нее изменений, что  будет способствовать улучшению морфологической диагностики.  Наши предложения формулируются следующим образом: 

-Гранулярноклеточный рак и рак, ассоциированный с кистой  являются  разновидностями светлоклеточного рака

-Веретеноклеточный рак также является не отдельной нозологической формой, а  результатом саркоматозной трансформации других вариантов злокачественных  почечноклеточных опухолей.

-Рак из собирательных трубочек следует считать обобщающим определением для структурно сложной группы опухолей.

-При одной и той же степени клеточной градации, злокачественность снижается  последовательно  в ряду: светлоклеточный, папиллярный и хромофобный рак.

Доклад	Матвеев В.Б., Матвеев Б.П., Волкова М.И., Фигурин К.М., Бухаркин Б.В., Романов В.А.                  (Отделение онкоурологии  РОНЦ  им.Н.Н.Блохина)
ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОМ РАКЕ

Выделение факторов прогноза позволяет  оптимизировать тактику лечения.

Патоморфологические факторы. Стадия опухолевого процесса является наиболее значимым фактором. При опухолях, ограниченных  почкой (Т1-2) прогноз наиболее благоприятный. Инвазия опухоли за пределы капсулы (Т3а) уменьшает выживаемость на 5-10%, опухолевый тромбоз почечной и нижней полой вен (Т3в-с) – на 25%. При поражении лимфатических узлов и отдаленных метастазах 5-летняя выживаемость составляет 5-30% и 2-10% соответственно.

Гистоморфологические факторы. Морфологические признаки клеточного ядра являются факторами прогноза, занимающими второе место по значимости после стадии заболевания. Отмечена корреляция между продолжительностью жизни и ядерным индексом: 5-летняя выживаемость при опухолях G1 составляет 76%, G2 – 72%, G3 – 51%, G4 – 35%. В исследованиях подтверждается прогностическое значение ядерной морфометрии: выявлена зависимость выживаемости от размера ядра, количества и размеров ядрышек; показано достоверное различие выживаемости при диплоидных  и анеуплоидных  опухолях  I-II стадии. Выживаемость больных диссеминированным раком почки достоверно больше при диплоидных, чем при анеуплоидных опухолях. Митотический индекс также имеет прогностическое значение при всех формах рака почки за исключением хромофобного типа. Короткое время удвоения опухоли ассоциировано с плохим прогнозом.

Генетические факторы. В 1996 г. на практической конференции в Гейдельерге была принята классификация, выделяющая 4 формы почечно-клеточного рака, для каждой из которых характерны специфические генетические альтерации, обуславливающие различное клиническое течение: 1) Традиционный (не папиллярный), который характеризуется более частым инфильтративным ростом,  сосудистой инвазией, более высоким метастатическим потенциалом, а также худшей выживаемостью по сравнению с другими формами.  2) Папиллярный, обладающий более доброкачественным клиническим течением.  3) Хромофобный, при котором выживаемость больше, а метастатический потенциал ниже, чем при папиллярной и не папиллярной формах.  4) Рак собирательных протоков. Таким образом, генетические альтерации детерминируют степень агрессивности опухолевого процесса различных типов почечно-клеточного рака. Кроме того, выявлена корреляция выживаемости с гиперэкспрессией генов супрессоров р53 и р15/16.

Факторы регуляции клеточного цикла. Продемонстрировано повышение уровня циклина D1, потенциально подтверждающее гиперэкспрессию и активацию данного протоонкогена в большинстве почечно-клеточных опухолей. Высокое содержание циклина D1 ассоциировано с хорошим прогнозом у больных с традиционным типом почечно-клеточного рака, тогда как при сниженной концентрации протеина D1 опухоли обладают более агрессивным клиническим течением.

Факторы ангиогенеза. Выявлена корреляция между уровнем VEGF сыворотки крови больных почечно-клеточным раком и скоростью опухолевой прогрессии, особенно выраженную при наличии венозной инвазии. Повышенное количество тромбоцитов и высокая плотность микрососудов также являются неблагоприятными факторами прогноза при раке почки.

Наиболее значимыми факторами прогноза являются стадия заболевания, морфологические признаки клеточного ядра и генетические изменения, происходящие в опухоли.