Рак прямой кишки у больного первичной злокачественной Т-клеточной лимфомой кожи (синдром Сезари): собственное наблюдение и обзор литературы

Кузьмин И.В., Забазный Н.П., Журавлев М.Н., Ошейчик В.М., Булычева И.В.

(Московская онкологическая больница № 62)

 

Синдром Сезари (СС) - редкий и своеобразный вариант Т-клеточной лимфомы кожи, протекающей с универсальной эритродермией, генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением в крови и в коже патологических лимфоцитов - клеток Сезари. Синонимы: болезнь Сезари, ретикулярная эритродермия, "синдром краснокожего". В сущности – это лейкемический вариант грибовидного микоза. СС принципиально отличается от эритродермической формы грибовидного микоза – практически всегда определяется лейкемоидная реакция (до  30-40 тыс. лейкоцитов), при грибовидном микозе – до  10 тыс., костный мозг не изменен.

Для СС характерна злокачественная пролиферация лимфоцитов типа CD4, что приводит к иммунодепрессии. На этом фоне чаще возникают злокачественные эпителиальные опухоли внутренних органов и кожи.

За последние годы отмечен значительный прогресс в диагностике и лечении этого заболевания. Повысилась средняя продолжительность жизни больных СС. При длительном прослеживании больных в ремиссии стали чаще выявлять новые злокачественные опухоли. По данным зарубежной литературы относительный риск первичной множественности у больных СС составляет 1,7-2,4. Наиболее часто СС сочетается с раком легкого, толстой кишки и неходжкинскими лимфомами (Scarisbrick J. J. et al. 1999).

В отечественной литературе вопрос о множественных злокачественных новообразованиях при СС даже не поднимался. С этой точки зрения наше наблюдение может представить интерес не только для дерматологов, гематологов, онкологов, но и хирургов. Наш опыт успешного лечения местно-распространенного рака прямой кишки подтверждает возможность радикального вмешательства при первичной множественности злокачественных новообразований.

Больной  Л., 54 лет, адвокат (и/б 5885/2000) госпитализирован в московскую онкологическую больницу № 62 22.12.2000 по поводу рака прямой кишки. Предъявлял жалобы на небольшой зуд кожи, жидковатый стул с примесью крови.

С 1989 г. страдает холодовой аллергией. В 1997 г. появились очаги гиперемии на коже голеней, генерализованный зуд, сухость кожи с появлением трещин на ладонях. Лечился у дерматолога от "псориаза" рокутаном без эффекта. С марта 1999 г. наблюдался в гематологическом научном центре РАМН. Усилилась гиперемия кожи на всем протяжении, десквамация эпителия, зуд стал мучительным, увеличились шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы. Диагностирована Т-клеточная лимфома кожи с поражением лимфатических узлов, кожи и костного мозга (синдром Сезари). В крови отмечался лейкоцитоз до 30 тыс. лимфоцитов до 85%. Присоединились симптомы опухолевой интоксикации. При биопсии кожи и лимфатического узла выявлена массивная лимфоидная инфильтрация преимущественно мелкими клетками, местами с примесью крупных. При иммуногистохимическом исследовании в лимфоидных клетках отмечена экспрессия Т-клеточных маркеров (более 80%).  Терапия интроном-А эффекта не дала. Проведены повторные курсы химиотерапии (винкристин, циклофосфан, преднизолон), интерферона, флюдарабина с хорошим эффектом. Уменьшились кожные проявления заболевания, размеры лимфатических узлов пришли в норму, улучшились показатели крови. В 2000 г. получал 9 курсов фотофереза, 30 инъекций проспидина в/м, лечился преднизолоном (последний курс 2 месяца назад). В июле 2000 г. возникло кровотечение из прямой кишки. Консультирован у проктолога в московской  больнице № 67. Установлен рак прямой кишки. При биопсии циркулярной опухоли (№ 3891/42888-89) подтверждена аденокарцинома.

Из анамнеза известно, что мать больного страдала раком желудка. Сам больной 4 года прослужил на подводной лодке ракетчиком.

При внешнем осмотре – грудная клетка эмфизематозна. Перкуторно – легочный звук с коробочным оттенком. Границы сердца – в пределах нормы. Паховые лимфатические узлы увеличены справа до 1,5 см, слева - до 3 см, плотно-эластической консистенции, подвижны. Несколько увеличены и подмышечные лимфатические узлы.

Рентгенологически: легкие - пневмосклероз и эмфизема, сердце - без особенностей.

Кожные покровы сухие с шелушением. Стул жидкий, периодически с кровью но устойчивый. Диагностирована частичная кишечная непроходимость. При пальцевом исследовании и ректоскопии определяется циркулярная опухоль прямой кишки плотной консистенции. Нижняя ее граница - на расстоянии 4 см от ануса.

Онкомаркеры: раково-эмбриональный антиген - 6,7 нг/мл (норма - до 4 нг/мл), СА 72-4 - 7,3 Ед/мл (норма - до 6,7 Ед/мл).

При эхографии обнаружено увеличение селезенки до размеров 12х7,5 см, в печени - гемангиома до 1,5 см в диаметре.

Клинический диагноз: Первичная метахронная множественность злокачественной опухоли. Т-клеточная лимфома кожи (синдром Сезари), состояние после повторных курсков химиотерапии в 1999 г. Рак ампуллярного отдела прямой кишки III стадии (T3N0M0) с прорастанием в параректальную клетчатку, частичная кишечная непроходимость.

5.01.01 выполнена нижнесрединная лапаротомия. Выявлена малосмещаемая циркулярная опухоль в области ампулы прямой кишки. Выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки (Н.П. Забазный). Установлен эпидуральный катетер для обезболивания. При плановом исследовании препарата (№ 54/628-636) подтверждена умеренная аденокарцинома прямой кишки с прорастанием всей толщи ее стенки. По краю резекции и в лимфатических узлах элементов опухоли не обнаружено.

Послеоперационный период протекал гладко, рана зажила первичным натяжением, промежностная – вторичным, без осложнений. Учитывая большую местную распространенность опухоли с 22 января по 20 февраля 2001 проведена лучевая терапия. Суммарная очаговая доза - 42 Гр. Лечение перенес хорошо.

Осенью 2001 г. чувствовал себя удовлетворительно. Ремиссия поддерживалась только преднизолоном (рис.2).

В марте 2002 г. появились боли в нижних отделах живота, стала нарастать слабость, появились диспептические явления. Обнаружено уплотнение в области послеоперационного рубца на промежности, на эхограмме - признаки поражения брюшины метастазами. Диагностирован рецидив рака прямой кишки с метастазированием в органы брюшной полости. Учитывая нарушенное общее состояние, нарастание анемии решено от химиотерапии отказаться. Проводилось симптоматическое лечение.  15 июня 2002 г. больной умер от прогрессирования рака прямой кишки.

 

Грибовидный микоз впервые описал J.L.Alibert (1806). СС как эритродермию с необычными клетками в крови подробно изучили французы Сезари и Боврейн в 1938 г. Сезари считал СС кожным ретикулезом с пролиферацией гистиоцитов в коже и в крови. Клетки Сезари в крови впервые выделили в 1953 г. Вильсон и Гельдинг.

СС встречается чаще всего в возрасте старше 60 лет, страдают обычно мужчины. 70-80% больных - старше 40 лет. Как исключение описан у лиц моложе 20 лет. Довольно часто в анамнезе отмечают непереносимость медикаментов, производственные вредности, аллергию.

За два последних десятилетия (1970-1980 гг.) после существенного скачка в изучении функциональных, фенотипических и генотипических особенностей нормальных Т-лимфоцитов и их злокачественных аналогов сформировалось новое понимание биологии и классификации Т-клеточных лимфом. Открыт новый класс новообразований - острые Т-клеточные лейкоз-лимфомы, которые вызывают ретровирусы типа С и тропным для Т-клеток вирусом - типа HTLV-I (Poixsz B.J. 1980; Bunn P., 1983).

Описан новый вирус HTLV-V, который возможно вызывает Т-клеточные лимфомы кожи.

 

В большинстве случаев болезнь возникает первично, реже – это результат прогрессии (лейкемизации) грибовидного микоза. Обычно СС проявляется выраженным генерализованным зудом. При внешнем осмотре определяется сливная эритема с шелушением, характерен ярко-красный цвет кожи ("синдром краснокожего"). Поражена вся или почти вся кожа (универсальная эритродермия). Довольно часто обнаруживается ороговение ладоней и подошв, алопеция. Как правило, отмечается увеличение нескольких групп лимфатических узлов.

 Ранее описаны около 100 случаев первичной множественности злокачественных опухолей у больных СС. В Национальном Онкологическом Институте США до 1983 г. выявили 544 больных с Т-клеточными лимфомами кожи. 519 – грибовидный микоз, 26 - СС. Все больные прослежены. В 35 наблюдениях выявлена вторая злокачественная опухоль. Относительный риск - 1,7. Наиболее часто выявляли рак легкого, кишки и неходжкинские лимфомы. Рак прямой кишки отмечен у 2 больных грибовидным микозом. При СС этой патологии не отмечали.

В 1984 г. дерматологи США изучили 63 больных с лимфомами кожи. В этой группе больных в 2,4 раза повышен уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями. Из 26 больных с синдромом  Сезари у 2 возник рак легкого, у 1 - толстой кишки в сроки до 5 лет. 62% больных получали химиотерапию, 24% - лучевую терапию. Среди больных без множественности – соответственно  52% и 39%, то есть достоверного влияния химиолучевого лечения на частоту развития метахронной опухоли не выявлено.  Новые опухоли возникли синхронно  у 6 больных, в т.ч. у двух с СС (обе - женщины). У больной 73 лет гистологически подтверждена ретикулосаркома,  у больного 82 лет – опухоль  почечной лоханки и аденокарцинома предстательной железы.

Гистологическая картина: в эпидермисе и дерме пролиферация. В верхних слоях дермы - плотные инфильтраты из лимфоцитов, гистиоцитов и клеток Сезари (похожи на клетки Лутцнера и отличаются от них лишь большими размерами). В эпидермисе могут определяться микроабсцессы Потрие, содержащие клетки Сезари и лимфоциты. В лимфатических узлах отмечается неспецифическая воспалительная реакция (дерматопатический лимфоаденит) или диффузная инфильтрация клетками Сезари. В пораженных внутренних органах - инфильтраты того же клеточного состава.

Клетки Сезари несут маркер Т-лимфоцитов - CD4. Большинство исследователей подтверждают моноклональное происхождение клеток опухоли. При электронной микроскопии ядра клеток Сезари - неправильной формы, из-за глубоких инвагинаций оболочки ядера кажутся изрезанными, расщепленными (церебриформные из-за сходства с извилинами головного мозга). Лейкоцитоз (лейкемоидная реакция) возникает не всегда. В лейкоконцентрате содержится 15-30% клеток Сезари. В дифференциально-диагностическом аспекте важно помнить, что у 10-20% больных Т-клеточными лимфомами обнаруживают очаги поражения вне кожи (Vanzari V. et al.,1996).

СС принято ранжировать по стадиям. I стадия - экзематозно-эритродермическая: экзоциноз, отек, акантоз. В нижних отделах шиповидного слоя эпидермиса отмечаются отложения в сосудах пролифератов из лимфоцитов, фибробластов плазмоцитов, эозинофилов, тучных клеток и нейтрофильных гранулоцитов. II стадия - бляшечно-инфильтративная: резкий акантоз с образованием гнезд лимфоцитов и гистиоцитов - абсцессы Потрие. III стадия - опухолевая. Пролифераты занимают всю толщу дермы, подкожную клетчатку, подлежащие ткани.

Может быть плохое общее состояние, высокая температура. Сыпь сначала красная, потом синюшно-бурая, складки (кожа похожа на смятую папиросную бумагу). Утолщаются ногти, становятся ломкими, неровными, отпадают. Усиливается пароксизмальный зуд. Лимфатические узлы увеличены, сначала мягкие, потом плотные, безболезненные, подвижные. В I стадии трудно поставить диагноз СС. Больные длительно лечатся по поводу "экземы, нейродермита, псориаза".

Как правило, больные умирают от сопутствующей инфекции или от новой злокачественной опухоли (возникает в среднем у 6,5% больных при длительном прослеживании). Химиотерапия (кортикостероиды, цитостатики, лучевая терапия) эффективна не у всех. Фотохимиотерапия (обычно в сочетании с ретиноидами - изотретиноином внутрь) эффективна при эритродермии, но практически бесполезна при поражении лимфатических узлов. За последние годы популярна экстракорпоральная фотохимиотерапия. Многие считают ее перспективной при СС. Больные живут в среднем 6-10 лет.

В нашем наблюдении больной успешно лечился от СС в течение трех лет. К сожалению, новая злокачественная опухоль протекала бессимптомно и выявлена в поздней стадии. Учитывая нарастание признаков кишечной непроходимости, больной успешно оперирован. Сделана попытка радикального лечения. Выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Несмотря на возможные нарушения иммунологической защиты, раны зажили без осложнений. Больной благополучно перенес и адъювантную лучевую терапию. Более года больной чувствовал себя хорошо. Локальный рецидив и метастазы проявились через 14 мес. Отмечено быстрое прогрессирование процесса. По-видимому, иммунодепрессия, вызванная СС усилилась под влиянием поддерживающего лечения кортикостероидами.

 

Резюме

Впервые в отечественной литературе описано наблюдение метахронной первичной множественности злокачественной опухоли у больного Т-клеточной лимфомой кожи (синдромом Сезари). Местро-распространенный рак прямой кишки выявлен через 3 года после начала лечения лимфомы. Больному успешно выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Операция носила условно-радикальный характер. Проведена лучевая терапия в дозе 45 Гр. В течение года больной чувствовал себя хорошо. Затем выявлен рецидив заболевания, который быстро прогрессировал. Больной умер через 15 месяцев после операции от метастазов рака прямой кишки. Представлен краткий обзор литературы по первичной множественности опухоли при синдроме Сезари. Хотя в целом прогноз при таких поражениях представляется неблагоприятным, оправданы попытки радикального лечения. Следует подчеркнуть, что в связи с высоким риском появления второй первичной опухоли у больных синдромом Сезари, оправдан онкологический скрининг (рак легкого, толстой кишки, неходжкинские лимфомы) в группе лиц, находящихся в ремиссии. Иммунодепрессия может быть связана не только с лейкемизацией лимфомы, но и с побочным действием противоопухолевой химиотерапии.