Незрелая периферическая нейроэктодермальная опухоль (Аскина)

А.Н.Махсон, М.С.Попов, И.В.Кузьмин, М.С.Бурлаков, К.К.Пугачев,  М.И.Попов

(Московская городская онкологическая больница № 62)

 

Незрелая* периферическая нейроэктодермальная опухоль (НПНО) - недифференцированная высоко злокачественная саркома, развивающаяся скорее всего из мигрирующих эмбриональных клеток неврального гребешка (peripheral primitive neuroectodermal tumor - PNET). Описана в различных органах и системах под разными названиями. Синонимы: мелкоклеточная недифференцированная опухоль грудной стенки, злокачественная мелкоклеточная торакопульмональная опухоль, примитивная нейроэктодермальная опухоль, эктомезенхимома, эпендимобластома, “нейробластома”, нейроэпителиома.

Терминология. Злокачественные нейроэпидермальные опухоли – это целая группа новообразований из мелких круглых клеток, включающая нейробластому, рабдомиосаркому, лимфомы и саркому Юинга. Эти опухоли развиваются из нейроэктодермы головного и спинного мозга, автономной нервной системы и частично из нейроэндокринных образований. Соответственно различают центральные и периферические злокачественные нейроэпидермальные опухоли (cPNET  и pPNET). По определению НПНО никогда не возникают из симпатической нервной системы и локализуются вне позвоночника (Dehner L.P.,1986 и 1993; Coffin C.M., 1989; Schmidt D et al., 1991).

Наиболее часто первичный очаг локализуется в костях и мягких тканях грудной клетки, в брюшной полости, в тазу и нижних конечностях, однако описаны и изолированные поражения легкого,  и других органов. Встречается в основном у больных 3-38 лет в основном у подростков и молодых людей, преимущественно у лиц женского пола. Некоторые авторы отмечают преимущественное правостороннее расположение опухоли. Описаны НПНО, возникшие из периферических нервов. Подобное наблюдение, по-видимому первым описал A.P.Stout еще в 1918 г. Злокачественную “мелкокруглоклеточную” опухоль торакопульмональной зоны как особую клинико-морфологическую нозологическую форму впервые выделил в 1979 г. крупный современный американский морфолог  F.B.Askin. Он считал, что опухоль может исходить только из грудной стенки. В отличие от других форм НПНО она чаще встречалась у девочек и вызывала системные симптомы: лихорадку, потерю аппетита и массы тела, кашель, одышку.  В настоящее время в основном пользуются термином “НПНО грудной стенки”. Другими словами, “опухоль Аскина” – это атипичная форма саркомы Юинга с невральными признаками дифференцировки. Иммуногистохимически обычно удается доказать нейроэктодермальную принадлежность опухоли, а цитогенетически – связь с саркомой Юинга (см табл № 1).

Клинически НПНО проявляется быстро растущей болезненной опухолью с локальным инфильтрирующим ростом. Довольно долго считали, что незрелая опухоль малочувствительна к химиотерапии и облучению. Иногда первичный очаг проявляется множественными узлами, поражающими плевру.

До 1999 г. описано около 280   наблюдений НПНО (Inada K.et al.1994, Shamberger R.C. et al.,1994, Sabanathan S et al.,1997) . В отечественной литературе этой опухолью заинтересовались сравнительно недавно. До лечения никто из отечественных онкологов ее не диагностировал, хотя давно опубликованы прекрасные обзоры зарубежной литературы по этому вопросу (Юрин А.Г., Иванова А.Ю., 1994 (?)., Смирнов А.В., Соловьев Ю.Н., 1995).

Наше сообщение представляет интерес, как с диагностической точки зрения, так и в отношении выбора метода лечения, а также его результатов. Подробный анализ возникающих при этом проблем поможет в онкологических клиниках выработать оптимальную схему диагностических и лечебных мероприятий в каждом индивидуальном случае.

Больной Б., студент 21 года. (и/б 2001) поступил в больницу  № 62 5.02.98 г. с жалобами на боли в области грудины и увеличение опухоли в области тела грудины.

В ноябре 1997 г. через 4 месяца после ушиба заметил небольшую опухоль в области грудины, которая стала быстро увеличиваться. Периодически появлялись боли в зоне 4-5 ребер справа и слева, отмечалось повышение температуры до 37,5⁰С. Больной подчеркивал, что опухоль периодически уменьшалась в размерах без лечения. Обратился к врачу в декабре 1997 г. В январе 1998 г. направлен к онкологу, затем в Московскую городскую больницу № 62.

В анамнезе - пролапс митрального клапана. Наследственность не отягощена. Ранее отмечал аллергическую реакцию на  пенициллин.

В нижней трети грудины на уровне 4-5 ребер справа и 5 ребра слева определяется опухоль размерами 6 х 4 см, плотно-эластической консистенции с флюктуацией в центре.

Рентгенологически в средней трети переднего средостения определяется узловое образование, прилегающее к передней грудной стенке 9х4 см. А этом же уровне по передней поверхности грудной стенки определяется мягкотканный компонент 2х7 см полуовальной формы без четких границ. Заключение: опухоль грудной стенки с прорастанием в средостение.

На рентгенограммах черепа - признаки повышенного внутричерепного давления и увеличение турецкого седла 1,5х1 см. В затылочно-теменной области справа определяется округлая тень 1,7 см в диаметре с плотной капсулой (киста).

При КТ начиная с уровня бифуркации трахеи определяется мягкотканное многоузловое образование размерами 9х7,5х6,6 см неоднородной структурой, плотность +50 Ед Хаунсфильда. Инфильтрирующая грудину (деструкция нижней трети тела). Имеется деструкция в нижней трети тела грудины, прилежащие реберные хрящи, подкожную клетчатку, прорастает в переднее средостение, интимно прилежит к передним отделам сердца и скорее всего прорастает перикард. Клетчатка верхнего отдела средостения неравномерно уплотнена с наличием увеличенных лимфатических узлов на этом фоне. Заключение: картина злокачественной опухоли грудной стенки, прорастающей в переднее средостение и, вероятно, перикард.

При эхокардиографии отмечен пролапс митрального клапана.  Полости сердца и аорта – без особенностей. Умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка. Параметры центральной гемодинамики – в пределах возрастной нормы. В надключичной области слева выявлен один уплощенный лимфатический узел диаметром до 1,8 см гиперпластического характера. Патологии почек, печени, селезенки, поджелудочной железы не выявлено.

ЭКГ - синусовая тахикардия, вертикальное положение электрической оси сердца. Повышенная нагрузка на правые отделы сердца.

Белковые фракции от 06.02.98 г. - слабо выраженная альбуминемия и умеренная гипергаммаглобулинемия. Коэффициент А/Г 1,29.

Сывороточные онкомаркеры: РЭА, СА 125, Cifra 21-1, в2-MG и Са 19-9 - в пределах нормы. Несколько повышен уровень нейронспецифической енолазы - 12 нг/мл

Аспирационная биопсия тонкой иглой № 2365-78: в большинстве препаратов - большое количество “бластных” клеток, принадлежащих скорее всего злокачественной опухоли (рис. 1).

12.02.98 г. - открытая биопсия: удалены фрагменты опухоли грудины. Создается впечатление, что опухоль  прорастает все ткани до кожи.  Гистология № 416/3937-41 от 12.02.98: кусочки мышечной и жировой ткани с воспалительным процессом. Элементов опухоли не обнаружено.

23.02.98 - повторная биопсия (инцизионная первичного очага и прескаленная): вертикальный разрез кожи над опухолью. Грудина разрушена, в нижней ее трети имеется опухоль типа “рыбьего мяса”. Вырезаны небольшие кусочки опухоли спереди и в области загрудинного пространства. В опухолевой массе имеются полости распада, содержащие детрит.

Гистологическое исследование № 503/4663-74 от 23.02.98 (препараты консультированы проф. И.Г.Ольховской и Ю.Н.Соловьева) фрагменты белесовато-розовой ткани до 1 см в диаметре - мелкоклеточная опухоль типа Аскина, лимфатические узлы с явлениями гиперплазии.

Иммуногистохимическое исследование препаратов с использованием реагентов фирмы “DAKO”: изучена экспрессия маркеров эпителиальной дифференцировки (цитокератинов широкого спектра) АЕ1/АЕ3 – отрицательная реакция во всех препаратах. Общий лейкоцитарный антиген – отрицательная реакция в клетках опухоли и интенсивная в лейкоцитах паренхимы и стромы. SP-1 и ЭПА-1 (эмбриональный преальбумин) – отрицательная реакция. Маркер глиальных клеток S-100 – положительная реакция приблизительно в 30% клеточных структур. Положительная реакция средней и слабой интенсивности на синаптофизин (маркер нейроэндокринных клеток) отмечена внутри примерно в 60% злокачественных элементов. Заключение: опухоль из мелких круглых клеток с признаками нейроэндокринной и гистиоидной дифференцировки

Диагноз: незрелая периферическая нейроэктодермальная опухоль грудной стенки с поражением тела грудины (опухоль Аскина).

С 6 марта по май 1998 г. проведено 3  курса полихимиотерапии: суммарно винкристин 6 мг, циклофосфан 2,4 г, фарморубицин 340 мг, платидиам 150 мг. Переливалась кровь, плазма. Клинически отмечена положительная динамика, после первого курса химиотерапии опухоль уменьшилась на 1 см. При КТ  размеры, форма и структура основной массы опухоли остались прежними. Однако по сравнению с данными предыдущего исследования экстраторакальный компонент образования существенно уменьшился в размерах.

24 июня 1998 г. выполнена резекция тела грудины, хрящевых отрезков 4-6 ребер с обеих сторон, пластика  дефекта правосторонним кожно-мышечно-реберным торакодорзальным лоскутом. S-образным разрезом кожи от 3 ребра слева до  реберной дуги справа, окаймляющим опухоль, рассечены кожа, подкожная клетчатка и мышцы. Произведена поднадхрящничная резекция хрящевых отрезков 2-6 ребер с обеих сторон. В области 2-го межреберья перевязаны внутригрудные сосуды. Внутригрудной компонент опухоли справа спаян с медиастинальной плеврой. Этот участок плевры резецирован. Средостенный компонент опухоли (без признаков инфильтрирующего роста) острым путем выделен с клетчаткой средостения. Резецированы межреберные мышцы 2-6 ребер с перевязкой межреберных сосудов. Дефект правой плевры ушит непрерывным швом. Плевральная полость дренирована двумя трубками. Больной повернут на левый бок. Справа выкроен торако-дорзальный кожно-мышечно-реберный лоскут на питающей ножке. Реберный фрагмент выделен из расщепленного 8 и 10 ребер. 9 ребро выделено поднадкостнично. Костно-мышечный дефект в области донорского лоскута ушит узловыми швамии с предварительной установкой дренажей. Фрагменты ребер донорского лоскута фиксированы проволокой к хрящевыми отрезками 3-5 ребер. Переднее средостение дренировано. Правая и левая реберные дуги фиксированы между собой атравматической нитью (пролен). Лоскут подшит отдельными узловыми швами к окружающим мышцам и коже.

Через 8 месяцев после операции рецидива и метастазов опухоли не обнаружено. Продолжает учебу в институте. Легочной недостаточности не отмечено. Косметический эффект хороший (рис. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Диагностика НПНО трудна даже при использовании современных методов. Уже при обращении к врачу у 14-50% больных имеются отдаленные метастазы.

Рентгенологически обычно выявляется объемное образование грудной стенки, разрушающее ребра. Иногда НПНО проявляется медиастинальным образованием или в области позвоночника. В редких случаях очаг опухоли содержит обызвествление (Askin  1979;  Saifuddin A. et al.., 1991)

Магнитно-резонансное исследование дает возможность  получить на Т1-взвешенном изображении НПНО сигнал той же интенсивности, как и от мышц. Иногда видны участки кровоизлияний и некрозов. Большие опухоли выглядят как гетерогенные образования. НПНО небольших размеров обычно гомогенны. При контрастировании опухоли отмечается быстрое усиление контраста изображения (Sabate J.M. et al.,1994).

Эхография иногда выявляет кистозный компонент опухоли. Редко удается выявить участки обызвествления. При значительном распространении опухоли часто обнаруживается выпот в плевре.

При сцинтиграфии очаги НПНО накапливает ⁶⁷Ga  и ²⁰¹Tl. В целях прослеживания эффекта лучевой и химиотерапии терапии более рационально использовать в качестве маркера ²⁰¹Tl (Howman-Giles R. et al., 1995).

Как правило, пункционную биопсию тонкой иглой приходится повторять в связи с недостаточным количеством материала или его неинформативностью. То же можно сказать и о трепан-биопсии. Даже открытая биопсия опухоли далеко не всегда позволяет уточнить морфологический диагноз. Во многих случаях гистологические препараты приходится посылать в крупные онкологические центры. Наиболее частый предположительный диагноз “нейроэктодермальная опухоль карциноидного типа”.

Тем не менее, некоторые авторы имеют опыт цитологической диагностики НПНО. Цитологическая картина опухоли довольно подробно описана. Она мало отличается от клеточной структуры саркомы Юинга, а иногда и нейробластомы. Только иммуноцитохимический анализ и электронная микроскопия пунктата тонкой иглой дает возможность точно установить  гистогенез опухоли (Silverman J.F., 1988; Kumar P.V., 1993; Ravinsky E. et al.,1997).

Макроскопическая картина НПНО не имеет специфических особенностей.  Обычно выявляют мягкую беловато-серую опухоль 9-15 см в диаметре с очагами некроза. Как и при нейробластоме или саркоме Юинга для НПНО характерна высокая клеточность с относительно мономорфным рисунком из незрелых мелких круглых клеток, в основном без явных признаков нейродифференцировки. со скудной цитоплазмой и пузырьковидным гиперхромным ядром. Клетки образуют дольчатый рисунок среди фиброзно-сосудистой стромы в виде перегородок. Нередко клеточные скопления образуют плотные листки с альвеолярным рисунком и с полями некроза. Каждая из описанных структур повторяется в отдельных новообразованиях с разной частотой в зависимости от индивидуальных особенностей НПНО. Митозы встречаются с различной частотой. В отдельных участках препарата мелкие овальные злокачественные клетки располагаются радиально вокруг узких пространств, образуя розеткоподобные структуры.

Диагностический алгоритм строится на методе исключения. Классические псевдорозетки (Хомер-Райта) на гистологических срезах удается выявить с трудом, однако при тщательном просмотре всего препарата эти образования можно обнаружить. Иногда встречаются и истинные розетки Флекснера.

Уточняющее иммуногистохимическое исследование обычно включает окраски на нейроэндокринные маркеры (нейрон-специфическая енолаза, хромогранин и синаптофизин) для исключения карциноидной опухоли. Иногда отмечается слабо положительная реакция на специфический маркер саркомы Юинга HPA-71. При этом характерно отсутствие кератина и других признаков эпителиального происхождения опухоли. Большинство клеток имеют полигональную форму. Равномерное распределение хроматина. Ядра - с 1-4 ядрышками (см. табл. № 1). В нашем наблюдении отмечено некоторое повышение уровня нейронспецифической енолазы, а клетки опухоли содержали синаптофизин (этот маркер может содержать также карциноид). Аналогичные данные получили и другие исследователи (Wick M.R. et al.,1988).

На ультраструктурном уровне удается выявить анастомозирующие отростки цитоплазмы, могут определяться плотные нейросекреторные гранулы, нейротубулы и нейрофиламенты в хорошо выраженном аппарате Гольджи. Значительное количество рибосом и полирибосом. Митохондрии разного размера собираются у одного полюса клетки, грубый эндоплазматический ретикулум проявляется в небольшом количестве. Плотные гранулы достигают 300-500 нм в диаметре.

В первую очередь следует исключить рабдомиосаркому, опухоль Юинга, метастазы недифференцированной нейробластомы, злокачественную лимфому. Известно, что эктопическая нейробластома может локализоваться в грудной стенке. Особое внимание следует уделять исключению этой патологии при паравертебральном и медиастинальном расположении НПНО. С другой стороны описана изолированная первичная НПНО легкого (Cevallaro  Catalan R.L., Murphy Th.,1997).

H.Jurgens et al.(1988) пересмотрели препараты всех НПНО из 23 учреждений. НПНО подтверждена в 42 наблюдениях. В 24 из них пришлось изменить диагноз. Прежнее заключение: у 16 больных – опухоль Юинга, у 5 – нейробластома, у 2 – рабдомиосаркома, у 1 – лимфома. Приблизительно в 2/3 наблюдений в клетках НПНО определяется нейрон-специфическая енолаза и положительная ШИК-реакция. D.Schmidt et al.(1991) нейроэпителиальное происхождение опухоли считали доказанным, если получена положительная реакция на два разных маркера или при наличии розеток Homer-Wright’a. В случае затруднений удобно использовать диагностические параметры из таблицы № 1.

Таблица № 1 Дифференциальная диагностика сарком грудной стенки из мелких круглых клеток

* - тонкий хроматин

** -гиперхромные

 

В 10% наблюдений НПНО отдаленные метастазы обнаруживают уже при первичном осмотре больного. Они имеют в основном гематогенный характер, но встречается и поражение регионарных лимфатических узлов  (Winner-Muram H.T. с соавт.,1993).

Результаты лечения в значительной мере зависят от распространенности опухоли. Большинство исследователей выделяют только локализованные (резектабельные) формы НПНО и распространенные, обозначая их соответственно М0 и М1. Группировка по стадиям после операции предложена Национальным онкологическим институтом США. I  стадия – первичный очаг < 5 см в диаметре без метастазов (может быть полностью удален); II стадия – то же, но оставлены микроскопические элементы опухоли по краю резекции; III стадия – опухоль > 5 см (нерезектабельная);  IV стадия – определяются отдаленные метастазы.

Рецидивы после удаления опухоли довольно характерны и чаще локализуются в зоне операции или в легких. Реже обнаруживаются метастатические очаги в скелете, головном мозгу, печени. Описаны метастазы остеобластического характера.  В связи с этим необходимо до начала радикального лечения исключить генерализацию НПНО с использованием сцинтиграфии и компьютерной томографии.

 

Таблица № 1. Наиболее крупный клинический материал по НПНО и результаты лечения

Автор	Год	Число	М:Ж	Ср.возр.	Оперированы		Жили
		набл.		(лет)	палл.	радик	1 год	5 лет
Askin P.	1979	20	4:1	14,5	19	3
Jurgens H.	1988	42	2:1	16	16	15	87%*	62,5%*
Contesso	1992	30			7	?	38%	14%
Inada K.**	1994	36	9:1		9		44%

 

* - при локализованных формах (М0),  при распространенных – соответственно 63 и 10%

**- сборная статистика японских авторов

Радикально удалить опухоль удается 10-20% больным НПНО. Остальным обычно проводится химиолучевое лечение. Описаны случаи полной ремиссии после облучения в дозе 69 Гр в сочетании с полихимиотерапией. Наиболее часто используют винкристин, адриамицин, ифосфамид, дактиномицин. Средняя продолжительность жизни неолерабельных больных не превышает 8 месяцев. Хотя многие авторы указывают на малую чувствительность НПНО к цитостатикам, у некоторых больных удается добиться частичной ремиссии или, по крайней мере, стабилизации, как в нашем наблюдении. Создается впечатление, что курсы неоадъювантной терапии способствовали стабилизации процесса и снятию воспалительного компонента опухолевого процесса (Jurgens H et al.,1988).

Хотя некоторые авторы подчеркивают высокую эффективность лучевой терапии в дозе 60 Гр (иногда даже 20 Гр) использование этого метода лечения у молодых людей должно проводиться с осторожностью в связи с опасностью появления в отдаленном периоде индуцированных новообразований.

Таким образом, представленное наблюдение может заинтересовать со многих точек зрения. Данные компьютерной томографии указывают на разрушение грудины и ключицы, а также отсутствие отдаленных метастазов. Немного повышен уровень сывороточной нейрон-специфической енолазы. Опухоль удалена радикально после 2 курсов неоадъювантной  ПХТ. Хотя срок наблюдения пока не велик, и больному проводятся повторные курсы химиотерапии, через 3 месяца после начала признаки рецидива и метастазов отсутствуют. Наш опыт диагностики и лечения может пригодиться специалистам различного профиля, связанным с лечением онкологических больных.

Саркому Юинга отличают отложения гликогена, особенности соединения клеток опухоли, а также транслокации хромосом. При нейробластоме более выражена нейроэндокринная зернистость, микротрубчатые структуры, определяются отростки клеток, а транслокации хромосом отсутствуют. В этих случаях помогает ШИФ-окраска. Злокачественная лимфома обычно проявляется в первую очередь увеличением лимфатических узлов и характерными клиническими симптомами.

Хотя иммуногистохимические исследования и электронная микроскопия существенно повышают достоверность диагноза НПНО, опухоль можно распознать, основываясь на данных клиники, компьютерной томографии, морфологии, лабораторных тестов с учетом возраста, пола, локализации опухоли, характере поражения скелета, уровня катехоламинов в моче и онкомаркеров в сыворотке.

Наш опыт говорит, что диагноз НПНО можно установить до начала лечения и провести полноценное комбинированное лечение с надеждой на успех. Вопрос о возможности уверенной диагностики заболевания по данным цитологической пункции не может быть решен однозначно. При определенном опыте морфологов и наличии провести цитогистохимической лаборатории проблема представляется перспективной. Неоадъювантная химиотерапия дает возможность оценить чувствительность опухоли к современным цитостатикам и существенно повысить радикальность лечения. Выраженный патоморфоз опухоли указывает на достаточно высокую эффективность цитостатиков,  но роль химиотерапии у радикально оперированных больных еще предстоит уточнить.

 

В Ы В О Д Ы

1. НПНО - редкая злокачественная опухоль мягких тканей со слабой нейроэ5ндокринной активностью, которая встречается чаще всего в грудной стенке  в молодом возрасте.

2. Наиболее убедительное подтверждение диагноза НПНО основывается на определении тканевых маркеров и электронной микроскопии, однако существенную роль играют также клинические данные и стандартные морфологические исследования.

3. Эффективность современных цитостатиков подтверждается выраженным лекарственным патоморфозом опухоли.

4. Несмотря на относительно малую чувствительность НПНО к цитостатикам, комбинированное лечение с использованием неоадъювантной химиотерапии представляется наиболее оправданным.

5. Пластика дефекта грудной стенки кожно-мышечно-реберным лоскутом без применения искусственных материалов создает хорошие условия для заживления раны с отличными функциональными и косметическими результатами в отдаленном периоде.