Внутрибольничные инфекции у
больных злокачественными новообразованиями
Докт. мед. наук С. Д. Митрохин
(Городская клиническая онкологическая больница № 62, Москва)
В течение двух последних десятилетий ушедшего ХХ столетия продолжительность жизни многих больных со злокачественными новообразованиями увеличилась вследствие повышения эффективности различных методов их лечения, таких, как химиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия и иммунотерапия. В связи с этим достижения в лечении осложнений основного заболевания следует рассматривать как составную часть успешного лечения онкологических больных. Несмотря на эти успехи, инфекционные осложнения остаются наиболее частыми и тяжелыми среди всех осложнений, возникающих у онкологических больных в процессе лечения, и являются наиболее частой непосредственной причиной смерти онкологических больных.
Можно выделить несколько
факторов, предрасполагающих к более частому развитию инфекционных процессов у
онкологических больных, и хотя большинство из них связано с влиянием
злокачественной опухоли на организм, отчасти они обусловлены и проводимым лечением.
Так, хирургическое лечение, химиотерапия и облучение влияют на состояние
естественных анатомических барьеров, обеспечивающих устойчивость организма к
инвазии инфекционных агентов из внешней среды или изменению патогенности
представителей микрофлоры, постоянно обитающих на коже и слизистых оболочках.
Следует добавить, что химиотерапия и облучение угнетают воспалительную и
иммунную реакции организма больного. Кроме того, выздоровление от тяжелых
инфекционных процессов большинства больных зависит от способности их организма
отвечать на действие инфекции увеличением продукции гранулоцитов. Поэтому,
реакция больных с гранулоцитопенией и сопутствующим инфекционным заболеванием
на терапию антибиотиками, как правило, является субоптимальной. Поскольку нейтропения является состоянием,
характерным для больных, получающих лечение по поводу злокачественного
новообразования, риск развития инфекционного осложнения этих пациентов является практически
постоянным [1].
Этиологические агенты
внутрибольничной инфекции в онкологическом
стационаре.
В 70 – 80 гг. прошлого века
основной причиной возникновения инфекций у онкологических больных являлись
грамотрицательные бактерии, среди которых преобладали кишечная палочка, различные виды клебсиелл, энтеробактеров и псевдомонад. В конце
столетия причиной более 65% инфекций в
онкологии служили грамположительные бактерии: стафилококки, стрептококки,
энтерококки [2].
В настоящее время отмечается
тенденция у грамотрицательных бактерий
к возврату утраченной ранее ими
лидирующей позиции. Происходит это в основном за счет синегнойной палочки и
других псевдомонад [8].
В последнее время отмечается определенный риск развития туберкулеза, как заболевания, требующего неотложной помощи, при злокачественных новообразованиях, таких как волосатоклеточный лейкоз, лимфомы и рак легкого. Что же касается анаэробных инфекционных процессов у больных с новообразованиями, то они наблюдаются достаточно редко и составляют менее 5% инфекционных осложнений у больных лейкозами, получающих химиотерапию [1].
Наблюдается тенденция и к
увеличению микозов у онкологических больных. Наиболее типичными представителями
среди возбудителей микозов являются Candida. В крупных онкологических
учреждениях тяжелые формы кандидоза составляют приблизительно 10 – 25% среди
всех инфекционных осложнений. Аспергиллез и фикомикоз в последние годы так же
все чаще встречается у онкологических больных, но эти микозы редко
диагностируются при жизни больного из-за сложностей диагностики. Криптококкоз
считается микозом, характерным для больных лимфомами[7].
Кроме бактериальных и грибковых
инфекций у онкологических больных могут также встречаться вирусные и
паразитарные инфекции [1].
Проблемы антибактериальной
терапии внутрибольничной инфекции у онкологических больных.
За последние 30 лет также претерпели значительные изменения и подходы к лечению онкологических больных с гнойно-септической инфекцией. Это выразилось в как можно более раннем использовании в эмпирической антибактериальной терапии препаратов широкого спектра действия: цефалоспоринов III поколения, карбапенемов, фторхинолонов, защищенных пенициллинов и др.
С одной стороны, это позволило снизить летальность среди онкологических больных от послеоперационных гнойно-септических осложнений, а с другой стороны, такое широкое и, как правило, бесконтрольное применение цефалоспоринов III поколения привело в конечном итоге к появлению множественно устойчивых госпитальных штаммов [2,8]. Развитие устойчивости связано с продукцией бактериями плазмидных бета-лактамаз расширенного спектра – ESBL, а также гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз класса С, способных инактивировать цефалоспорины III поколения [4,5].
На фоне лечения цефалоспоринами III поколения и кабапенемами, при элиминации чувствительных к ним бактерий, происходит не только селекция полирезистентных госпитальных штаммов на слизистых оболочках (микроэкологический дисбаланс), но и их вовлечение в инфекционный процесс, как локальный, так и генерализованный. В этом случае традиционные схемы терапии на основе цефалоспоринов III поколения даже в комбинациях с аминогликозидами или фторхинолонами оказываются клинически неэффективными [3].
Микробиологический мониторинг и
его значимость
для рациональной
антибактериальной терапии инфекций
в онкологии.
Таксономическая структура возбудителей инфекционных осложнений и их чувствительность к антибиотикам в любом стационаре со временем изменяются, что обуславливает настоятельную необходимость постоянного микробиологического мониторинга. Анализ этиологической структуры возбудителей инфекционных осложнений, чувствительности их к антибиотикам позволяет разработать алгоритмы рациональной антибактериальной терапии, включающие в себя как эмпирическую (начальный этап), так и этиотропную терапию (когда получены и правильно интерпретированы данные антибиотикограммы) [9].
Зная современные
тенденции распространения резистентности к антибактериальным препаратам среди
нозокомиальных микроорганизмов [6] можно дать определенные рекомендации по
использованию антибиотиков для профилактики и лечения инфекционных осложнений у
онкологических больных.
Так, для лечения стафилококковых инфекций препаратами
выбора являются бета-лактамные антибиотики, как правило, природные пенициллины,
аминопенициллины, защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавулановая к-та),
цефалоспорины I и II поколения и оксациллин. Однако, в настоящее время
из-за того, что в популяции стафилококков широко распространены штаммы,
вырабатывающие ферменты - бета-лактамазы (пенициллиназы), гидролизирующие
природные и большинство полусинтетических пеницилллинов, природные пенициллины
и аминопенициллины практически не используются для эмпирической терапии стафилококковых
инфекций. Лечение следует начинать с оксациллина, защищенных аминопенициллинов*, цефалолоспоринов I -II генераций. При устойчивости стафилококков к оксациллину
(MRSA- штаммы) бета-лактамные антибиотики не назначаются
вообще. В этом случае препаратом выбора являются гликопептидные антибиотики.
При лечении инфекции,
вызываемой стрептококками (кроме пневмококка)
антибиотиком выбора являются природные пенициллины. Резистентность к этим
препаратам, связанная с модификацией пенициллин-связывающих белков, описана
только у зеленящих стрептококков и стрептококков серогруппы В. В этом случае
препаратом выбора могут являться макролиды, линкозамины и тетрациклины.
Для лечения инфекции,
вызванной пневмококками (Streptococcus pneumoniae) в настоящее время природные
пенициллины и аминопенициллины эмпирически использовать не рекомендуется.
Стартовую терапию целесообразно начинать с цефалоспоринов I- II поколения.
Это связано с тем, что устойчивость к пенициллину может достигать 50% в
отдельных географических регионах. Пенициллин-резистентные пневмококки обладают
полной перекрестной устойчивостью к аминопенициллинам (в том числе защищенным).
В отношении части штаммов сохраняют активность цефалоспорины III- IV генерации,
карбапенемы. Препаратами выбора в этом случае остаются макролиды, линкозамины,
тетрациклины.
Энтерококков многие
специалисты вполне обоснованно считают низковирулентными микроорганизмами. Тем
не менее, все чаще возникают ситуации (особенно, у онкологических больных),
когда энтерококки выходят за пределы своей нормальной среды обитания – толстой
кишки. В этом случае их выделяют и из крови, и из мочи, и из глубины ран.
Клиническое значение имеют, как правило, два вида: E. faecalis
и E. faecium. Почти
90% штаммов E. faecalis чувствительны к аминопенициллинам. Среди штаммов E. faecium
этот процент не превышает 50. В случае
выделения штаммов энтерококков, устойчивых к аминопенициллинам препаратом
выбора является ванкомицин. Кроме этого, хотя энтерококки считаются природно
устойчивыми к аминогликозидам, отмечен выраженный синергизм между
аминогликозидами и аминопенициллинами, а также аминогликозидами и
гликопептидами при лечении энтерококковой инфекции. Кроме этих комбинаций также
иногда применяют комбинации фторхинолона, левомецитина и тетрациклина.
___________________________________________________________________
* - В настоящее
время, как правило, лечение эмпирически начинают с назначения амоксициллин/клавуланата,
являющегося препаратом 1 ряда при лечении стафилококковой инфекции.
Среди энтеробактерий
– возбудителей гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных -
выделяют следующие группы микроорганизмов, различающиеся природной
чувствительностью к бета-лактамным антибиотикам.
·
E.coli, Shigella spp, Salmonella spp, P.mirabilis - 1 группа
·
Klebsiella spp, P.vulgaris, Citrobacter diversus - 2 группа
·
Enterobacter spp, Citrobacter freundii, Serratia spp, Morganella morganii,
Providencia spp - 3 группа.
Ниже приводится таблица 1, показывающая природную активность
бета-лактамов в отношении энтеробактерий.
Таблица
1
Природная
активность бета-лактамов в отношении
Enterobacteriaceae [6].
|
Антибиотики |
1 группа |
2 группа |
3 группа |
|
Аминопенициллины |
+ |
- |
- |
|
Карбоксипенициллины |
+ |
- |
+/- |
|
Уреидопенициллины |
+ |
+ |
+ |
|
Цефалоспорины 1 |
+ |
- |
- |
|
Цефалоспорины 2 |
+ |
+/- |
- |
|
Цефалоспорины3 |
+ |
+ |
+ |
|
Цефалоспорины 4 |
+ |
+ |
+ |
|
Карбопенемы |
+ |
+ |
+ |
Как следует из таблицы, природной чувствительностью к цефалоспоринам 1
поколения обладают лишь кишечные палочки и P. mirabilis. Цефалоспорины
2-го поколения обладают более расширенным спектром действия и активны также в отношении клебсиелл. Цефалоспорины
3-го поколения активны практически против всех энтеробактерий. При инфекциях, вызванных
штаммами энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра
действия все цефалоспорины II и
даже III поколений клинически
могут быть неэффективными.У таких штаммов, как правило, сохраняется
чувствительность к защищенным пенициллинам (тикарциллин/клавулановая к-та)*, цефалоспоринам
IV поколения (не всегда) и карбапенемам. Альтернативой бета-лактамам
при лечении инфекции, вызываемой энтеробактериями, являются фторхинолоны. Аминогликозиды,
как правило, используются в комбинациях с бета-лактамами или фторхинолонами.
Инфекции, вызываемые синегнойной
палочкой и другими псевдомонадами, ацинетобактерами и другими неферментирующими грамотрицательными
палочками, эмпирически можно начинать лечить следующими антибиотиками:
_____________________________________________________________________
* - В настоящее время
лечение гнойно-воспалительных процессов, вызываемых энтеробактериями, эмпирически
можно начать с назначения тикарциллин/клавуланата, являющегося одним из
препаратов 1 ряда при лечении внутрибольничных инфекции брюшной полости.
·
Цефтазидим
·
Цефепим
·
Амикацин
·
Карбапенемы
·
Ципрофлоксацин
И даже среди этих препаратов микроорганизм может быть резистентен к
цефтазидиму и чувствителен к карбапенему. Или резистентен к карбапенему и
ципрофлоксацину, а чувствителен к амикацину. В связи с этим целесообразно при
эмпирическом лечении этих инфекций назначать комбинации препаратов из двух
«антисинегнойных» антибиотиков: например, цефтазидим и амикацин или цефепим и
амикацин.
Как уже говорилось, доля анаэробных инфекций среди всех инфекционных
осложнений у онкологических больных не превышает 5%. Среди анаэробов наиболее
часто выделяются представители рода Clostridium и Bacteroides,
но не исключается значение и других анаэробов. Для эмпирической терапии
анаэробных инфекций препаратами первого ряда являются карбапенемы, защищенные амино/ карбоксипенициллины и
метронидазол.
Лечение микозов и, в первую
очередь, кандидамикозов целесообразно начинать с флуконазола. Для лечения
системных микозов, вызванных грибами не рода Candida или Сandida,
устойчивых к флуконазолу (С. crusei), препаратом
первого ряда является амфотерицин В.
Проблема рационального использования антибиотиков
в
терапии инфекций в онкологии.
И все же, не смотря на знание современных тенденций распространения резистентности
к антибактериальным препаратам среди нозокомиальных микроорганизмов, проблема
разработки рациональных алгоритомов лечения инфекционных осложнений
онкологических больных для каждого
конкретного стационара остается достаточно актуальной.
Для рационального использования того или иного
антибактериального препарата важным является соблюдение принципа «минимальной
достаточности» [3], т.е. не надо назначать новые и резервные антибиотики там,
где прекрасно работают традиционные препараты. Это важно и при лечении конкретного
больного, и при планировании политики антибактериальной терапии внутрибольничной
инфекции в объеме всего стационара.
Для этого в каждом стационаре (в том числе
онкологическом) должна быть организована современная система инфекционного
контроля [9], основными задачами которой являются:
· Оптимизация антибактериальной химиотерапии, в соответствии со спектром встречающихся возбудителей и уровнем их резистентности, для конкретного клинического подразделения больницы
· Проведение оценки распространения инфекционного процесса по фенотипу резистентности выявляемых штаммов
· Осуществление мониторинга нозокомиальных инфекций в больнице
· Разработка оптимальной фармакоэкономической политики
В 62-й больнице такая система действует начиная с 1999 г.
За это время, с учетом результатов микробиологического мониторинга, мы
показали, что у
онкологических больных с раневой инфекцией
гнойно-воспалительные процессы в 55% случаев вызывались грамотрицательной
микрофлорой, чувствительной к защищенным пенициллинам и цефалоспоринам II поколения,
которые мы и используем в качестве препаратов первого ряда для эмпирической антибактериальной
терапии. Цефалоспорины III, а тем более IV поколения и карбапенемы в данном случае являются антибиотиками резерва. Т.е. для лечения
этих больных разработка алгоритма антибактериальной терапии должна проводиться
по принципу эскалации лечения. Наоборот, у онкологических больных с инфекцией мочевыводящих и дыхательных
путей (госпитальная пневмония) более 50% случаев инфекционных осложнений были
вызваны синегнойной палочкой. 40% штаммов энтеробактерий, выделенных от этих
больных, являются гиперпродуцентами хромосомных бета-лактамаз и ESBL. В этом
случае цефалоспорины IV поколения должны рассматриваться как
препараты первого ряда эмпирической антибактерильной терапии гнойно-септических
инфекций у больных с новообразованиями, а разработка алгоритма антибактериальной
терапии должна проводиться по принципу деэскалации лечения [8].
Отдавая предпочтение цефалоспоринам IY поколения
перед карбапенемами, как препаратам первого ряда в эмпирической
антибактериальной терапии инфекции в онкологии, мы исходим из следующих
моментов:
·
Благодаря более «мягкому» действию цефалоспоринов IY на микробную
экологию человека (по сравнению с карбапенемами) существенно снижается риск развития
стафилококковых, энтерококковых суперинфекций и кандидозов у онкологических
больных, получающих антибактериальную терапию.
·
Замена традиционных бета-лактамов (включая и цефалоспорины III поколения) на
цефалоспорин IY поколения
должна позволить нам решить проблему селекции и накопления «проблемных»
энтеробактерий. Это дало бы возможность управления резистентностью бактерий
в нашем стационаре.
·
Немаловажное значение при разработке оптимальной фармакоэкономической
политики терапии госпитальных инфекций в онкологическом стационаре имеет и
более низкая стоимость лечения цефалоспорином IY поколения в сравнении с
карбапенемами.
Комбинированная
антибактериальная терапия.
Ни один антибиотик не обладает достаточно широким спектром активности,
чтобы его можно было рекомендовать в режиме монотерапии в начале лечения
предполагаемого инфекционного процесса у онкологических больных, поскольку они
восприимчивы к широкому кругу возбудителей инфекции. В связи с этим лечение
целесообразно начинать с использования комбинаций различных антибиотиков. Наиболее
популярно при предполагаемой инфекции в начале лечения сочетанное применение
бета-лактамных антибиотиков и аминогликозидов (гентамицин и амикацин). Аргументируется
это тем, что эти антибиотики характеризуются широким спектром действия и in vitro
доказан синергизм двух групп антибиотиков по отношению к различным
микроорганизмам. У больных с нарушением выделительной функции почек, а также
другими противопоказаниями к аминогликозидам, мы заменяем их на фторхинолоны
(ципрофлоксацин и офлоксацин)
Профилактика
инфекционных осложнений у онкологических больных.
В связи с тем, что инфекционные процессы являются наиболее частыми
осложнениями у онкологических больных, получающих интенсивную терапию, а большинство
возбудителей инфекции являются представителями эндогенной микрофлоры, для
профилактики инфекционных процессов
было предложено попытаться уменьшить возможное воздействие собственной и
госпитальной микрофлоры на больного. С 1960 г. за рубежом начато применение
защиты онкологического больного – воздействие факторов окружающей среды и профилактическое
применение антибиотиков [1]. За истекшее с 60-х гг. прошлого века время были получены обнадеживающие
результаты, свидетельствующие о снижении риска развития инфекционных осложнений
у онкологических больных.
В настоящее время, с учетом данных видового состава возбудителей и их
антибиотикочувствительности [2,8], в
большинстве случаев для профилактики инфекционных осложнений у онкологических
больных могут быть использованы защищенные пенициллины и цефалоспорины II поколений в комбинации с аминогликозидами.
Заключение.
Инфекция является основной причиной тяжелых осложнений и смерти при
онкологических заболеваниях. В представленном выше материале мы попытались дать
обзор типичных этиологических агентов инфекционного процесса у онкологических
больных и современных методов их лечения. Если у больного со злокачественным
новообразованием повышается температура или появляются другие симптомы,
указывающие на инфекционное осложнение заболевания, особенно на фоне
нейтропении, такой больной должен рассматриваться как кандидат для проведения
неотложной антибактериальной терапии. Необходимо приложить усилия для выделения
и идентификации возбудителя инфекционного осложнения, чтобы рационально проводить
антибактериальную терапию. Рано начатое лечение позволяет предотвратить
летальный исход даже при септицемии. В связи с этим эмпирическое лечение
следует начинать с комбинаций антибиотиков широкого спектра действия при подозрении
на инфекционное осложнение. Больные, у которых лихорадка и другие симптомы
воспалительного процесса сохраняются, несмотря на адекватную терапию антибиотиками,
но у которых не удается выделить бактериального возбудителя инфекционного
осложнения, должны рассматриваться как больные с грибковой инфекцией и получать
специфическое противогрибковое лечение.
Список использованной литературы:
1. Срочная
медицинская помощь в онкологии. / Под ред. Дж. У. Ярбо, Р. С.
Борнстейна. Пер. с англ. М., Медицина, 1985.-С.264 – 91.
2.
Дмитриева Н.В., Петухова
И.Н., Смолянская А.З. и др.
Этиологическая структура и чувствительность к антибиотикам основных
возбудителей инфекционных осложнений в онкологической клинике. – М.,1999: 67с.
3.
Белобородова Н.В.,
Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии: Руководство для
врачей.- М.,1999. – 144с.
4. Яковлев С.В.
Когда нужны цефалоспорины четвертого поколения? // Антибиотики и химиотерапия.
1999; 44(11): 4 – 6.
5. Сидоренко С.В.,
Страчунский Л.С., Ахмедова Л.И. и др.
Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и
других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций
(программа «Micromax»).// Там же:
7 – 16.
6.
Сидоренко С. В., Яковлев
С. В. Инфекции в интенсивной терапии. – М.,2000. – 144с.
7. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Дрожжевые
грибы: идентификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом
стационаре. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001; 3(6): 178 – 182.
8. Митрохин С.Д.
Цефепим в лечении тяжелых инфекций у онкологических больных.// Инфекции и
антимикробная терапия. 2001; 3(3):82 – 89.
9.
Митрохин С.Д. Значимость
микробиологической лаборатории в современной системе инфекционного контроля
многопрофильного стационара (в плане профилактики и лечения госпитальных инфекций).//
Consilium medicum. 2002; 4(1): 42 – 45.